Bağışıklık sisteminin yalnızca saldırıdan ibaret olmadığını, T-reg hücreleriyle ortaya çıkan denge ve otoimmün hastalıkların bilimsel temelini anlatan bir keşfi ele alıyoruz.
Bağışıklık sistemi, yıllardır “ne kadar güçlüyse o kadar iyidir” düşüncesiyle anlatıldı. Oysa bağışıklık yalnızca saldırı gücü değildir; en az onun kadar önemli olan bir denge sistemidir. Bedenimiz, tıpkı laboratuvar sonuçlarında yer alan referans aralıkları gibi, belirli sınırlar içinde kalmak ister. Ne çok yüksek ne de çok düşük. Bağışıklık sistemi de bu kimyasal denge üzerine kuruludur. Ancak insanlar çoğu zaman bu denge kavramını yalnızca kış aylarıyla, salgın dönemleriyle ilişkilendirir. Oysa bağışıklık yılın yalnızca belli zamanlarında değil, her an korunması gereken bir yapıdır. Hücrelerinizi askerleriniz olarak düşünürseniz, savaş sırasında değil, öncesinde eğitilmeleri gerektiğini bilirsiniz. Bu nedenle sağlıklı bir bağışıklık için yalnızca beslenme değil, ruh ve beden bütünlüğü de korunmalıdır. Fazlası da azı da zarar verebilir. Bu yazıda, bu dengenin nasıl bozulduğunu ve Nobel Ödülü’ne konu olan keşfin bu dengeyi nasıl açıkladığını ele alacağız.
Otoimmün Hastalıklar: İçeride Çalan Görünmez Alarm
“Otoimmün” kelimesi, Eski Yunanca autós yani “kendi” sözcüğünden gelir. Bu hastalıklar herhangi bir dış patojen olmadan, vücudun kendi kendine alarm vermesiyle ortaya çıkar. Normal şartlarda bağışıklık hücreleri kendi dokularını tanır ve onlara saldırmaz. Buna “öz tolerans” deriz. Ancak B hücreleri bu toleransı kaybederse otoantikorlar üretmeye başlar ve bu antikorlar, T hücreleriyle birlikte sağlıklı dokuları hedef alır. Sonuç; inflamasyon, doku hasarı ve uzun vadede kronik hastalıklardır. Tip 1 diyabet bu tabloya en bilinen örneklerden biridir.
Nobel Ödülü Bu Noktada Ne Anlatıyor?
Bu yıl ödüle layık görülen çalışmalar, bağışıklık sisteminin yalnızca saldırıdan ibaret olmadığını, aynı zamanda aktif bir “dur” mekanizmasına sahip olduğunu gösterdi. Bu fren mekanizmasından sorumlu hücreler, Regülatör T hücreleri yani T-reg hücreleridir.
Kaynak: Nature
Bu hücreler, IL-10 ve TGF-β gibi anti-enflamatuar moleküller salgılayarak aşırı aktif T hücrelerini sakinleştirir ve gerekirse doğrudan temasla saldırıyı durdurur. Böylece bağışıklık yanıtı kontrol altında tutulur. Bu hücreleri bir ordunun komutanı gibi düşünebiliriz; amaç, savaşı kazanmak kadar gereksiz kaybı önlemektir.
T-reg’in Sırrı: FOXP3 Geni
T-reg hücrelerinin yönetimi FOXP3 adlı bir gen üzerinden gerçekleşir. Bu gen aktif olduğunda T-reg hücreleri bağışıklık sistemini sakinleştiren sinyaller üretir; IL-10, TGF-β ve IL-35 ile inflamasyonu bastırır. Bununla birlikte dendritik hücrelerin alarm vermesini durdurur ve saldırgan T hücrelerinin enerji tüketimini bozarak onları etkisiz hale getirir. Ortamı susturmak yerine düzenleyen bir sistemdir bu.
T-reg Hücrelerinin Görev Yelpazesi
T-reg hücreleri yalnızca otoimmün hastalıkları engellemekle kalmaz; alerji ve astım gibi aşırı bağışıklık tepkilerini de bastırarak solunum yollarını korur. Sindirim sisteminde besinlerle ilişkili gereksiz tepkileri engeller ve oral toleransı destekler. Gebelikte anne bağışıklığının fetüse saldırmasını önleyerek anne-bebek arasındaki immün barışı sağlar. Enfeksiyon sırasında bağışıklığın aşırı tepkisini sınırlayarak dokuları korur. Ayrıca hangi bağışıklık yolunun devreye gireceğini – antikor üretimi mi yoksa hücresel yanıt mı – belirleyen bir düzen katmanı olarak çalışır. Zayıf sinyallerle aktive olan T hücrelerini bastırarak gereksiz alarm durumlarını önler, güçlü T-helper yanıtlarını ise geri besleme ile sınırlar. Bağırsak mikroplarını da koruma altına alarak mikrobiyal dengeyi sürdürür. Güçlü uyaranlarla aktive olmuş T hücrelerinin yanlışlıkla kendi dokularımızı hedef almasını engelleyerek bağışıklığın ince çizgisini belirler. Kısacası T-reg, saldırı ile korunma arasındaki sınırı çizen sessiz otoritedir.
T-reg Hücreleri Hangi Tehdidi Susturacağını Nasıl Seçer?
T-reg hücrelerinin en büyük bilinmezi, hangi T hücrelerini baskılayacağına nasıl karar verdiğidir. Çünkü hedef, virüsle savaşan koruyucu hücreleri değil, kendi dokularımıza saldıran otoimmün hücreleri durdurmaktır. Bazı araştırmacılar, T-reg hücrelerinin otoimmün hücrelerle benzer antijenlere duyarlı olduğunu ve bu sinyalleri takip ederek müdahale ettiğini öne sürer. Başka bir görüş, zararlı T hücrelerinin zayıf TCR sinyalleriyle aktive olduğunu, T-reg’lerin bu düşük yoğunluklu sinyalleri algılayarak baskılama başlattığını savunur. Enfeksiyon sırasında ise bağışıklık sisteminin alarm reseptörleri (TLR’ler), T-reg’in baskı gücünü geçici olarak durdurur; yani savaş anında frenler serbest bırakılır. Daha geniş bir bakış açısı ise T-reg hücrelerini yalnızca bastırıcı değil, bağışıklık yanıtını şekillendiren bir rehber olarak görür. Gerektiğinde IL-10 ile sakinleştirir, gerektiğinde IgA üretimini destekleyerek koruma sağlar. Sonuç olarak T-reg, kör bir mekanizma değil; bağlama göre karar veren dinamik bir denge sistemidir.
Bu Keşif Nasıl Ortaya Çıktı?
Bu keşif tek bir deneyden değil, yıllara yayılan bir araştırma zincirinden doğdu. Shimon Sakaguchi, farelerde timusu çıkararak bağışıklık sisteminin kontrolden çıkışını gözlemledi ve bağışıklığın yalnızca saldırıya değil, baskılayıcı hücrelere de ihtiyaç duyduğunu gösterdi. Bu farelere CD4+ T hücresi verildiğinde otoimmün belirtiler düzeliyor, ancak CD25 taşıyan hücreler çıkarıldığında bu koruma kayboluyordu. Böylece CD4+CD25+ hücrelerin, yani T-reg’lerin varlığı ilk kez tanımlandı.
Kaynak: The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
Aynı dönemde Mary Brunkow ve Fred Ramsdell, doğuştan ağır otoimmün belirtiler gösteren “scurfy” farelerin genomunu inceleyerek FOXP3 mutasyonunu keşfetti. İnsanlarda FOXP3 mutasyonuna bağlı IPEX sendromu olan çocukların incelenmesi ise aynı mekanizmanın insanda da geçerli olduğunu kanıtladı.
Kaynak: The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
Devam eden çalışmalar, FOXP3’ün sustuğu durumda bağışıklık freninin kalktığını ve sistemin kendi dokularına saldırdığını gösterdi. Bu bulgular, bağışıklık yanıtının yalnızca saldırı değil, aynı zamanda dur komutuyla da kontrol edildiğini ortaya koyarak otoimmün hastalıklar ve immünoterapiler için yeni bir çağın kapısını araladı.
Referanslar
NCBI, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition.
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995:155:1151-1164.
Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse.
Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy.
Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3.
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science.
Merhabalar ben Selin Akdemir. Moleküler Biyoloji ve Genetik mezunuyum. Sentetik Biyoloji, Tıbbi Genetik, Viroloji ve Evrimsel Biyoloji alanları üzerine çalışıyorum. Alanım ve alanım harici kitaplar okumayı severim. Sanat, spor, müzik, felsefe alanlarına ilgim var. Bilim anlatıcılığı yapmaktan ve bilgiyi paylaşmaktan hoşlanırım. Günlük yaşantımızda bilimin her yere ulaştığı bu çağda aklın ve bilimin yöntemlerini kullanmayı bir prensip haline getirmiş durumdayım.
